http://whisfordst.ucoz.ru/news/3_3_lekarstva/2013-06-14-116

В 1950–1970 годы в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН были разработаны отечественные синтетические ранозаживляющие препараты изопреноидного ряда «цигерол» и «метапрогерол». Эти соединения, родственные витаминам группы А, обладают высокой ранозаживляющей активностью и практически не имеют вредных побочных эффектов. «Цигерол» производился в СССР до 1994 г. и широко использовался для лечения ран, трофических язв, ожогов (в том числе радиационных), послеоперационных нагноений и др. «Метапрогерол» по результатам клинических испытаний был рекомендован как средство, стимулирующее восстановительные процессы в поврежденной сердечной мышце у больных инфарктом миокарда. К сожалению, производство «метапрогерола» не было налажено, а производство «цигерола» было прекращено из-за нетехнологичности (использование щелочных металлов и безводных растворителей) и низкой рентабельности существовавших в то время схем синтеза.

В настоящей работе, выполненной в лаборатории тонкого органического синтеза им. И.Н.Назарова ИОХ РАН, предлагаются новые методы синтеза ациклических изопреноидов с применением ионных растворителей и катализаторов, так называемых «ионных жидкостей», отличающиеся высокой селективностью и высоким выходом продуктов. Показано, что алкилирование диэтилмалоната и этилацетоацетата галогенпроизводными ациклических изопреноидов состава С5, С10 и С15 в среде ионных жидкостей тетрафторборат [bmim][BF4] и гексафторфосфат [bmim][PF6] 1-бутил-3-метилимидазолия в присутствии депротони-рующих агентов К2СО3 и LiOH.H2O приводит к образованию производных соответствующих пренилуксусных кислот с выходом 54–70 %.

Взаимодействием синтезированных соединений с циклогексил-бромидом и аминогалоидалканами различного строения в системах [bmim][BF4] – КОН и [bmim][РF6] – КОН получены продукты исчерпывающего алкилирования СН-кислот – ключевые полупродукты в синтезе «цигерола» и «метапрогерола», других ациклических изопреноидов, имеющих родственную химическую структуру. При этом применение [bmim][BF4] и [bmim][РF6] в качестве растворителей на обеих стадиях синтеза существенно (на 15–25 %) повышает суммарные выходы полупродуктов в расчете на коммерчески доступные исходные соединения по сравнению с реакциями в обычных органических растворителях. Преимуществами реакций в ионных жидкостях являются также легкость выделения продуктов и возможность регенерации ионного растворителя.

Синтезированные производные пренилуксусных кислот были преобразованы в ранозаживляющие препараты «цигерол» и «метапрогерол» и их неизвестные ранее структурные аналоги, различающиеся длиной изопреноидной цепи и природой заместителя в -положении к карбоксильной группе, с помощью реакций щелочного гидролиза и декарбоксилирования (декарбонилирования). Выходы на завершающих стадиях процесса составили 70–85 %.

В настоящее время в рамках проекта  на клеточных тест-системах и экспериментальных животных изучается способность полученных соединений активировать регенеративные процессы в поврежденных тканях в условиях трансплантации стволовых клеток. В опытах использованы мезенхимальные стволовые клетки, полученные культивированием аутологичного костного мозга, клетки, избирательно дифференцированные в направлении кардиомиобластов, гемопоэтические стволовые клети. 

 Результаты показывают, что «метапрогерол» и некоторые его структурные аналоги повышают эффективность трансплантации стволовых клеток различного типа, обеспечивающей замещение поврежденных или погибших клеток различных жизненно важных органов и тканей (в частности, клеток мышцы сердца, головного мозга, легких, костного мозга и др.). Очевидно, что такое действие препаратов реализуется через их воздействие на «микроокружение» трансплантированных и резидентных стволовых клеток.

В целом, в ходе выполнения проекта новые методологические приемы проведения реакций СН-кислот с алкилирующими агентами впервые применены для получения «цигерола», «метапрогерола» и их структурных аналогов. В результате разработаны усовершенствованные схемы синтеза этих фармацевтических препаратов и получены новые соединения, обладающие ранозаживляющей активностью, в ряду производных пренилуксусных кислот.

Мы выражаем благодарность Фонду содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере за поддержку отдельных этапов работы